Zeszyt 3 - Rak jajnika


Leczenie nawrotów raka jajnika

Wprowadzenie

U około 70% chorych na raka jajnika dochodzi do wznowy choroby. Najważniejszym czynnikiem rokowniczym jest czas, jaki upłynął od zakończenia poprzedniego leczenia. Najgorzej rokującą grupę chorych stanowią ci, u których nie uzyskano odpowiedzi na chemioterapię pierwszej linii lub w jej trakcie doszło do bardzo szybkiej progresji choroby. Takie pacjentki określa się jako platynoniewrażliwe (platinorefractory). Stanowią one około 8% chorych z nawrotem. Kolejną, nieco lepiej rokującą grupą, są chore, u których po wcześniejszym uzyskaniu odpowiedzi na leczenie, w ciągu 6 miesięcy od jego zakończenia doszło do nawrotu. Są to tak zwane pacjentki platynooporne (platinoresistant) i jest ich około 20%. Najczęściej (u połowy chorych) dochodzi do nawrotu po upływie co najmniej 6 miesięcy od zakończenia leczenia pierwszej linii — są to pacjentki platynowrażliwe (platinosensitive). Jest to najlepiej rokująca grupa chorych. Coraz częściej wyodrębnia się podgrupę pacjentek częściowo platynowrażliwych, u których ten okres wynosi 6–12 miesięcy. Powyższy podział ma nie tylko znaczenie prognostyczne, ale także predykcyjne. Należy jednak zauważyć, że podane granice w rzeczywistości mają niestały charakter. Ocena wrażliwości lub oporności nie dotyczy jedynie analogów platyny, jak sugeruje nazewnictwo, ale ogólnie odpowiedzi na cytostatyki.
Bardzo istotne znaczenie ma także charakter nawrotu, to znaczy, czy jest to jedynie izolowany wzrost markera Ca 125, czy pojawiły się zmiany w badaniach obrazowych, mierzalne lub niemierzalne, jak na przykład wodobrzusze, czy też obecne są już objawy kliniczne. Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy, nie należy rozpoczynać terapii drugiej linii, jeżeli mamy do czynienia jedynie ze wzrostem miana markerów nowotworowych. Pacjentki należy poddać ścisłej obserwacji, polegającej na wykonywaniu badań obrazowych jamy brzusznej i miednicy co 2 miesiące. Wzrost Ca 125 może poprzedzać objawowy rozwój choroby o średnio 3–6 miesięcy, niekiedy jest to nawet więcej niż rok (tab. 5).






W związku z niezadowalającymi wynikami leczenia nawrotów raka jajnika w każdym przypadku trzeba dążyć do objęcia chorej badaniem klinicznym. W niektórych przypadkach należy rozważyć możliwość zastosowania hormono- lub radioterapii.

Leczenie operacyjne

Choć zasadnicze znaczenie w leczeniu nawrotów raka jajnika ma chemioterapia, możliwe jest wyodrębnienie grupy kobiet, u których można rozważyć chirurgiczne usunięcie ognisk nowotworu. Są to pacjentki, u których po zakończeniu terapii stwierdzono całkowitą remisję, przebyły co najmniej 12-miesięczny okres wolny od choroby i istnieje u nich szansa na wykonanie radykalnego zabiegu (tab. 6). Ideą chirurgicznego leczenia nawrotu raka jajnika jest usunięcie wszystkich rozpoznanych ognisk nowotworu, bez pozostawienia w otrzewnej choroby resztkowej. Jedynie tak przeprowadzona operacja przyniesie chorej korzyść. W związku z tym operacje nawrotów mogą obejmować resekcje w obrębie jelit, układu moczowego, wątroby, śledziony, przestrzeni zaotrzewnowej i otrzewnej.





Przed przystąpieniem do operacyjnego leczenia nawrotowego raka jajnika konieczna jest ocena lokalizacji wszystkich zmian przeprowadzona na podstawie badań obrazowych (USG, KT, PET). Do niedawna, rozpoznanie zmian typu zrakowacenie otrzewnej (PC, peritoneal carcinomatosis) stanowiło bezwzględne przeciwwskazanie do chirurgii w nawrotowym raku jajnika. W niemieckim badaniu DESKTOP w czasie 2-letniej obserwacji wykazano, że przy uzyskaniu całkowitej cytoredukcji przeżycia kobiet z PC i bez niego są podobne: PC(+) v. PC(–), 76% v. 80%, p = 0,96. Autorzy badania stwierdzili, że przy uzyskaniu całkowitej cytoredukcji rozsiew wewnątrzotrzewnowy nie jest czynnikiem prognostycznym wpływającym na całkowite przeżycia.
Przystępując do operacji nawrotu raka jajnika, należy jednak pamiętać, że mamy do czynienia z chorobą nieuleczalną, a radykalna operacja przyczyni się jedynie do wydłużenia okresu do kolejnej wznowy. W związku z tym okaleczające chorą, wielonarządowe resekcje nie znajdują uzasadnienia.
U pacjentek z rakiem jajnika dochodzi do epizodów niedrożności. Najczęściej występują one w związku z nawrotem i progresją choroby. Niedrożność dotycząca każdego odcinka jelita może być spowodowana zamknięciem światła jelita przez rosnący guz lub rozsiewem nowotworu „oblewającym” fragment lub nawet całe jelito. Gdy do niedrożności dochodzi w czasie leczenia pierwotnego i występuje ona w jednym z odcinków jelita, leczenie operacyjne wydaje się jedynym słusznym działaniem. Podobnie postępuje się u kobiet z chorobą nawrotową, bez cech wewnątrzotrzewnowego rozsiewu, wodobrzusza, u których prawdopodobne jest uzyskanie remisji po kolejnej linii terapii. U pacjentek w złym stanie ogólnym, w przypadku wystąpienia niedrożności w kilku odcinkach jelita podjęcie decyzji o operacji jest bardzo trudne. U chorych, u których przewidywany czas przeżycia jest krótszy niż 2 miesiące, nie zaleca się interwencji chirurgicznych. U około połowy pacjentów występuje niedrożność w odcinku jelita cienkiego, u około 30% w jelicie grubym, a u niecałych 20% w obu odcinkach przewodu pokarmowego.
U chorych z nawrotowym rakiem jajnika postępowanie w przypadku rozpoznania niedrożności powinno obejmować diagnostykę radiologiczną określającą poziom niedrożności, założenie sondy żołądkowej, nawodnienie i wyrównanie elektrolitowe. Stosuje się również żywienie pozajelitowe i steroidoterapię. W wielu wypadkach takie postępowanie wystarczy do uzyskania poprawy stanu chorej.
Jeśli niedrożny jest jeden odcinek jelita, leczenie chirurgiczne polega na wycięciu tego fragmentu lub wykonaniu zespolenia omijającego naciek zamykający jelito. U pacjentek w złym stanie ogólnym, z postępującą chorobą nowotworową bezpiecznym zabiegiem jest wyłonienie sztucznego odbytu. W przypadku niedrożności wielopoziomowej nie zaleca się wykonywania wielu zespoleń. W takich sytuacjach należy rozważyć zastosowanie gastrostomii przezskórnej.
Śmiertelność po operacjach z powodu niedrożności u chorych na nawrotowego raka jajnika sięga 10%, poważne powikłania w postaci przetok jelitowo- skórnych i zakażeń stwierdza się u około 30% chorych. Średnie przeżycia zawierają się w granicach 3–12 miesięcy.

Leczenie systemowe

W leczeniu nawrotów raka jajnika główną rolę odgrywa chemioterapia. Jak już wspomniano, odsetek spodziewanych odpowiedzi zależy głównie od czasu do nawrotu, który jest najważniejszym czynnikiem prognostycznym (tab. 7). Im dłużej chora nie wymagała terapii, tym należy się spodziewać lepszych i dłuższych odpowiedzi. Dostępne metody tylko wyjątkowo pozwalają na całkowite wyleczenie. Dlatego planując cały proces terapeutyczny, należy traktować nawrót raka jajnika jako chorobę przewlekłą. Zbyt wczesne wykorzystanie wszystkich środków może niekorzystnie wpływać na rokowanie. W proces decyzyjny należy włączyć chorą. Celem terapii jest głównie łagodzenie objawów choroby i wydłużenie czasu do nawrotu czy progresji, a bardzo rzadko wydłużenie czasu przeżycia.





U chorych platynowrażliwych w dobrym stanie ogólnym, wydolnych hematologicznie, należy rozważyć chemioterapię dwulekową. W grupie pacjentek platynoopornych nie wykazano przewagi chemioterapii wielolekowej nad monoterapią.
Dobór konkretnych leków zależy od czasu do nawrotu choroby, stanu ogólnego pacjentki, działań niepożądanych występujących w czasie wcześniejszego leczenia i przetrwałych powikłań, chorób współistniejących, spodziewanego efektu leczenia i jego toksyczności oraz od oczekiwań chorej i kosztów. Zawsze należy rozważyć możliwość włączenia pacjentki do badania klinicznego.
W tabeli 8 przedstawiono zasady doboru leków cytostatycznych zarejestrowanych w Polsce w zależności od czasu do nawrotu.





Pacjentka, u której nastąpiła progresja podczas dwóch kolejno stosowanych schematów chemioterapii bez wyraźnych oznak poprawy klinicznej, ma znikome szanse na uzyskanie poprawy w trakcie jakiegokolwiek dalszego leczenia cytostatykami. Takim chorym najlepiej zaproponować udział w badaniu klinicznym lub leczenie objawowe.
Ciekawą i niedocenianą opcją w leczeniu paliatywnym chorych na raka jajnika jest hormonoterapia, która pozwala na uzyskanie takiego samego odsetka przeżyć jak chemioterapia chorych opornych na platynę, przy znacznie mniejszej toksyczności. Do wykorzystywanych leków należą głównie tamoksyfen i inhibitory aromatazy.

Badania nad nowymi lekami w terapii raka jajnika

W ciągu ostatnich lat poszerzyła się wiedza dotycząca mechanizmów molekularnych uczestniczących w procesie transformacji nowotworowej, a także licznych celów molekularnych, które są różne w komórkach nowotworowych i prawidłowych. Jednym z nowych kierunków leczenia jest zastosowanie terapii celowanej, czyli modulatorów przekazywania sygnałów odpowiedzialnych za regulację proliferacji komórek, i ich różnicowanie. W ciągu ostatnich lat prowadzi się badania z zastosowaniem leczenia celowanego w raku jajnika.
Mechanizm działania przeciwciał monoklonalnych może mieć charakter bezpośredni lub pośredni poprzez aktywację układu immunologicznego. Pierwszym przeciwciałem monoklonalnym w guzach litych skierowanym przeciwko receptorowi HER2 był trastuzumab; badano go również w raku jajnika, jednak jego skuteczność okazała się niewielka ze względu na małą ekspresję HER2 w tym nowotworze. Obecnie trwa badanie III fazy oceniające skuteczność pertuzumabu — anty HER2-heterodimery w połączeniu z chemioterapią w nawrotowym, platynowrażliwym raku jajnika. Abagowomab to przeciwciało monoklonalne potencjalnie pobudzające układ immunologiczny do produkcji przeciwciał swoistych dla nowotworu. Trwa randomizowane badanie kliniczne III fazy (ABA-01) oceniające skuteczność abagowomabu w wydłużaniu czasu do nawrotu u chorych z zaawansowanym rakiem jajnika po zakończeniu chemioterapii I linii i uzyskaniu remisji całkowitej.
Angiogeneza odgrywa kluczową rolę w rozwoju nowotworu, a czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF, vascular endothelial growth factor) jest cząsteczką stymulującą powstawanie nowych naczyń. Ekspresja VEGF jest czynnikiem prognostycznym u chorych z rakiem jajnika i wiąże się ze stopniem zaawansowania klinicznego, dojrzałością oraz przeżyciem. Bewacyzumab jest przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże i neutralizuje wszystkie izoformy VEGF, a tym samym hamuje powstawanie nowych naczyń, powoduje regresję naczyń istniejących oraz zmniejsza ciśnienie wewnątrz guza. Obecnie trwają dwa randomizowane badania kliniczne, oceniające przydatność bewacyzumabu w leczeniu raka jajnika. Są to badania GOG 218 oraz ICON-7, w których bewacyzumab w badanej grupie stosuje się łącznie z chemioterapią pierwszorzutową oraz po jej zakończeniu.
Olaparib należy do nowej klasy leków; jest inhibitorem enzymu PARP, który niszczy komórki nowotworowe, niemal nie uszkadzając zdrowych, ponieważ blokuje mechanizmy naprawy DNA typowe dla niektórych nowotworów. Szczególnie skuteczny okazał się w przypadku mutacji BRCA1 i BRCA2, chociaż istnieją przesłanki wskazujące, że inhibitory PARP mogą być skuteczne również u chorych z nowotworami bez zmutowanych genów. Lek ten bada się obecnie w leczeniu surowiczego, nawrotowego, platynowrażliwego raka jajnika po zakończeniu dwóch lub więcej linii chemioterapii opartej na platynie.
W ciągu ostatnich lat nie tylko badano terapię celowaną w raku jajnika, ale również oceniano skuteczność skojarzenia znanych cytostatyków w leczeniu nawrotowego raka jajnika, w którym wyniki nadal nie są satysfakcjonujące.
Jednym z obiecujących doniesień są wyniki badania III fazy ET-743-OVA-301, w którym porównywano skuteczność doksorubicyny liposomalnej w monoterapii lub w połączeniu z trabektedyną w drugorzutowym leczeniu nawrotowego raka jajnika (platynowrażliwego i platynoopornego). Połączenie dwóch leków wykazało statystycznie wyższą skuteczność w postaci dłuższego czasu do progresji choroby.
Kolejnym interesującym odkryciem okazały się wyniki badania CALYPSO, w którym porównywano skuteczność kombinacji paklitakselu i karboplatyny oraz doksorubicyny liposomalnej i karboplatyny w terapii nawrotowego, platynowrażliwego raka jajnika; do badania włączano chore po jednej lub dwóch liniach chemioterapii. Nadrzędnym celem była ocena PFS, a poza tym OS jakości życia i toksyczności. Połączenie doksorubicyny liposomalnej i karboplatyny wykazało znacząco wyższą skuteczność w postaci dłuższego czasu do progresji, a także charakteryzowało się bardziej korzystnym profilem toksyczności, a tym samym jakości życia. Dane dotyczące OS zostaną przedstawione w przyszłości. Dzięki wynikom tego badania uzyskano popartą dowodami naukowymi dodatkową opcję leczenia platynowrażliwego raka jajnika.
Jednym z najbardziej istotnych doniesień ostatnich lat są wyniki randomizowanego badania MRC OV05/EORTC 55955, w którym oceniano ewentualewentualne korzyści wynikające z rozpoczęcia leczenia nawrotu raka jajnika rozpoznanego na podstawie podwyższonej wartości Ca 125 w porównaniu z grupą rozpoczynającą leczenie w momencie wystąpienia wznowy klinicznej lub objawowej. Przy średnim okresie obserwacji wynoszącym 57 miesięcy, nie stwierdzono różnicy w całkowitych przeżyciach między grupami badanymi (OS — 25,7 miesięcy v. 27,1 miesięcy dla grupy poddanej leczeniu włączonemu później), czyli, tym samym, nie stwierdzono żadnych korzyści wynikających z terapii nawrotu raka jajnika w postaci wzrostu wartości Ca 125. Dodatkowo jakość życia była oceniana lepiej w grupie chorych poddanej leczeniu „opóźnionemu”.


  << poprzedni rozdział    Rozdział 13 z 17   następny rozdział >>